: дикарбин, молиндол.
   Препараты других групп: клозапин, оланзапин и др.
    Нейролептики обладают выраженной липофильностью и способны легко проникать 
в разные органы и ткани. Препараты этой группы проявляют высокое сродство с 
белками плазмы, а также с мембранами разных тканей. Благодаря этому они 
накапливаются в тканях мозга, легких и других хорошо перфузируемых органах. 
Многие препараты этой группы потенцирует эффекты алкоголя, не только 
фармакодинамически усиливая его седативное действие, но и фармакокинетически 
ингибируя алкогольдегидрогеназу. Антациды, активированный уголь и хлолестирамин 
при одновременном приеме снижают всасывание нейролептиков. При необходимости их 
совместного приема эти препараты следует назначать за 1 ч до или через 2 ч 
после приема нейролептиков.
    Объем распределения большинства нейролептиков очень высок и составляет от 
13 до 30 л/кг. Это означает, что препараты накапливаются в тканях и органах в 
концентрациях, значительно более высоких, чем в плазме крови. Так, содержание 
хлорпромазина в мозге в 4—5 раз выше, чем в плазме, галоперидола — в 10 раз, а 
клозапина — в 12—50 раз превышает его концентрацию в плазме крови.
    Нейролептики легко проникают через плацентарный барьер и в высоких дозах 
могут вызывать экстрапирамидные расстройства у новорожденных.
    Предполагают, что возраст оказывает определенное влияние на распределение 
препаратов в организме. Так, у молодых больных терапевтический эффект 
достигается меньшими дозами, чем у пожилых.
    У одних нейролептиков определяется слабая зависимость между концентрацией в 
плазме и суточной дозой (хлорпромазин), для других характерна линейная 
корреляция между этими показателями (галоперидол, клозапин). Концентрация 
нейролептиков в плазме разных людей может существенно различаться при одной и 
той же дозе. Это зависит от многочисленных факторов, определяющих скорость 
метаболизма и объем распределения препаратов — возраста, курения, пола, массы 
тела и пр.
    Связь концентрации нейролептиков в крови с их терапевтическим эффектом 
очень сложна. Между ними нет прямой зависимости. По-видимому, антипсихотическое 
действие обусловлено медленно развивающейся адаптивной реакцией, требующей для 
своей реализации от нескольких дней до нескольких недель, а не простой 
дозозависимой блокадой допаминовых рецепторов, которая проявляется в течение 
нескольких часов после приема уже первой дозы (например, повышение уровня 
пролактина в крови, развитие экстрапирамидных расстройств, опережающих 
антипсихотическое действие и др.). Корреляционная зависимость обнаружена только 
между максимальным содержанием препаратов в плазме крови и их периферическими 
эффектами — блокада периферических адренергических и холинергических рецепторов 
(пульс, размер зрачков, секреция слюны, ортостатическая гипотензия и др.), 
которые характерны для многих нейролептических средств.
    Нейролептики подвергаются активной биотрансформации, которая происходит не 
только в печени, но и в легких, мозге, почках и кишечнике. Именно кишечным 
метаболизмом объясняется низкая биодоступность многих нейролептиков.
    Метаболизм нейролептиков связан со сложными биохимическими процессами, 
такими как окисление, деметилирование, гидроксилирование, конъюгация с 
глюкуроновой кислотой и дегалогенизированием, в процессе чего образуются 
многочисленные активные и неактивные метаболиты. Так, хлорпромазин (аминазин) 
потенциально может образовывать до 168 метаболитов, 70 из которых были 
обнаружены у человека, но только 10—12 определяются в организме в значительных 
количествах.
    Метаболиты галоперидола (в отличие от других нейролептиков) неактивны, 
кроме одного, который в процессе своей биотрансформации может вновь 
превращаться в галоперидол. Выяснено, что метаболизм галоперидола подчиняется 
циркадному ритму: он замедляется во время сна и активизируется днем.
    Период полувыведения большинства классических нейролептиков составляет в 
среднем 20—40 ч. Так, T1/2 галоперидола имеет свойство удлиняться с 18 ч при 
однократном приеме до 70 ч и более при курсовом лечении. Пролонгированные формы 
нейролептиков, представляющие собой, как правило, деконоаты, пальмитаты или 
энантаты обычных препаратов и назначающиеся парентерально, имеют еще более 
длительные периоды полувыведения — порядка 4—20 дней, что связано с их 
замедленным всасыванием и элиминацией. Если Т1/2 флуфеназина гидрохлорида 
составляет около 20 ч, то Т1/2 его депо-формы энантата равен 2—3 дням, а 
депо-формы деконоата увеличивается до 18—21 дня. Соответственно этому 
удлиняется и продолжительность нейролептического действия пролонгированных форм.
 Она колеблется от 1,5 до 4 нед для разных препаратов.
    Повышение дозы нейролептика вызывает усиление клинического эффекта, что 
характеризуется установлением равновесного состояния на новом, более высоком 
уровне концентрации препарата в крови и тканях. Продолжительность этого 
процесса равна приблизительно 4— 5 периодам полувыведения конкретного препарата.
 Поэтому смена дозы чаще через 4—5 периодов полувыведения нецелесообразна. 
Например, средний T1/2 хлорпромазина равен 30 ч, поэтому равновесная 
концентрация препарата при очередном повышении его дозы установится через 5—6 
дней (T1/2 x 4 или на 5), следовательно, следующее повышение дозы следует 
провести не раньше чем через 5 дней.
    Более точные данные о фармакокинетических свойствах нейролептиков можно 
было бы получить, изучая элиминацию препаратов, их метаболизм и связь с 
белковыми структурами непосредственно в тканях мозга. Однако до настоящего 
времени исследования такого рода малочисленны, а результаты не всегда надежны.
    Отмечено, что концентрация хлорпромазина и других фенотиазинов в крови 
снижается через несколько недель лечения. Возможно, что это объясняется 
аутоиндукцией, т.е. способностью препаратов повышать скорость собственного 
метаболизма или же накоплением антихолинергического действия, которое приводит 
к снижению абсорбции и повышению кишечного метаболизма препаратов. На практике 
это может проявиться тем, что в начале лечения необходимый терапевтический 
эффект достигается меньшими дозами, чем при длительном лечении.
    Б